Miles Morales ist ein Teenager wie jeder andere, bis er von einer radioaktiven Spinne gebissen wird. So weit, so bekannt. Als es Gangsterboss Kingpin jedoch gelingt, ein Dimensionstor zu öffnen und noch weitere Spinnenmenschen auftauchen, beginnt ein Wettlauf gegen die Zeit um den Zusammenbruch des Multiversums zu verhindern.