Deadpool aka Wade Wilson (Ryan Reynolds) hat sich gerade erst so richtig in seiner Existenz als vernarbter, aber kampfgeschulter Söldner eingerichtet, der tagsüber Bösewichte zur Strecke bringt und abends brav zu seiner Freundin Vanessa (Morena Baccarin) nach Hause kommt, als sein Leben auf den Kopf gestellt wird. Plötzlich findet er sich mehr oder weniger unfreiwillig in der Rolle eines Superhelden wieder, der den jungen Mutanten Russell (Julian Dennison) beschützen soll. Als ein gewisser Cable (Josh Brolin) in Deadpools Zeit zurückreist und für Ärger sorgt, gründet Wade seine eigene Kämpfertruppe, die X-Force, um mit Domino (Zazie Beetz) und weiteren Mitstreitern Schlimmeres zu verhindern.